Evaluation of PEN2-ATP6AP1 axis as an antiparasitic target for metformin based on phylogeny analysis and molecular docking

   二甲双胍是用于治疗2型糖尿病的一线药物，同时对抗各种寄生虫有效。然而，临床剂量（低剂量）的二甲双胍对各种寄生虫起效的分子靶标和作用机制仍不清楚。最近，据报道低剂量二甲双胍可直接结合PEN2并通过 ATP6AP1启动溶酶体葡萄糖敏感途径以激活AMPK来发挥作用，而不是影响AMP/ATP水平。本研究通过构建系统发育树，分析蛋白质序列并预测二甲双胍和寄生虫PEN2之间的相互作用，以探讨PEN2-ATP6AP1轴作为二甲双胍治疗寄生虫的药物靶点的可能性。结果表明，PEN2和ATP6AP1基因仅在少数绦虫和线虫寄生虫同时存在。分子模拟表明，二甲双胍可能通过与旋毛虫PEN2中V37/W38/E5结合，其结合能与人PEN2相似，而其可能通过与秀丽隐杆线虫PEN2上的F35/S39相互作用，并且与人PEN2相比，具有更高的结合能。因此，这些结果表明，只有锥虫PEN2-ATP6AP1轴有可能成为低浓度二甲双胍的直接目标。除此之外，包括免疫细胞在内的宿主细胞，同寄生虫PEN2-ATP6AP1轴一起，受到低浓度二甲双胍的调节，减轻寄生虫负荷。然而，对于其他寄生虫来说，低浓度二甲双胍发挥抗寄生虫作用可能主要通过调节宿主细胞来实现，而不是直接靶向PEN2-ATP6AP1轴。

   本文发表在Molecular and Biochemical Parasitology。

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