Pharmacophore-Based Virtual Screening Toward the Discovery of Novel Anti-echinococcal Compounds

 棘球蚴病是重要的人畜共患病，对人类健康和畜牧业发展具有重大影响。但是，临床药物阿苯达唑和及阿苯达唑的治愈率低，需要新的替代药物。目前的棘球蚴药物筛选主要基于评价药物对寄生虫表型的变化，筛选效率较低。本研究通过应用基于活性氨基醇的结构生成的药效团模型，进行虚拟筛选，以期发现新的抗棘球蚴化合物。本研究评价了62种虚拟筛选得到化合物对体外培养的棘球蚴原头节活性的影响，发现有10种化合物具有抗棘球蚴原头节活性。在对这些化合物的细胞毒性进行进一步评估后，选择了S6以及两种活性氨基醇进行体内药效和药代动力学研究。我们发现，S6在50和25 mg / kg剂量下，可抑制感染棘球蚴小鼠体内寄生虫的生长，但是与对照组之间未观察到显着差异。另外，BTB4和HT3体内治疗无效。在28天的治疗过程中，甲苯达唑，HT3和BTB4组均发生小鼠的死亡，提示三种化合物具有一定的毒性。S6的药代动力学结果表明，两种给药方法的血药浓度都非常低。其中，口服给药的C _max仅为1ng / ml，肌肉内给药后的血药浓度低于检测极限。而BTB4和HT3的血药浓度均未达到在体外杀死寄生虫的水平。上述这两种氨基醇的毒性表明它们不适合作为抗棘球蚴药物进一步开发。后续的研究应该尝试通过优化S6结构来增加其生物利用度。

本文第一作者是中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所刘丛珊副研究员，通讯作者是陶奕和张皓冰研究员。该文发表在Front. Cell. Infect. Microbiol. 10:118。

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