甲萘啶——一种口服有效、杀虫迅速、长效作用的新型抗疟药

疟疾是世界上最致命的疾病之一。目前，疟原虫对现有药物的广泛耐药性是全球最大的健康问题之一。此外，由于这种疾病主要影响发展中国家和低收入地区的贫困人口，抗疟药的价格是疟疾控制和消除战略成功与否的一个重要因素。因此，迫切需要新型、有效和负担得起的抗疟药物。

咯萘啶是我所1970年代研发的抗疟新药，对恶性疟、间日疟、卵形疟等红内期均具高效杀灭作用，是SFDA批准上市药物。但咯萘啶因合成步骤较多，导致其价格与其他一线抗疟药相比较高。本研究保留了苯并萘啶母核，聚焦双碱性胺侧链的改造，用其他成本较低的胺基取代昂贵的吡咯环，发现了一个对恶性疟原虫杀灭高效的类似结构——甲萘啶（药物敏感株Pf3D7：IC₅₀ = 0.0066 µM；多药耐药株PfDd2：IC₅₀ = 0.0056 µM）。对感染伯氏疟原虫的小鼠，口服甲萘啶可有效抑制寄生虫血症（ED₅₀ = 0.52 mg·kg⁻¹·day⁻¹），并可治愈已有感染（CD₅₀ = 10.13 mg·kg⁻¹·day⁻¹），这些结果相当于或优于临床使用的其他抗疟药物。体内和体外实验证明甲萘啶与氯喹无交叉抗性。甲萘啶杀虫迅速无延迟期，给药后4 h即起效，99%杀虫时间（PCT₉₉）为36.0 h。药代动力学研究表明，甲萘啶易吸收、作用长效、清除缓慢（F = 49.1%，T_1/2 = 25.1 h）。甲萘啶的的安全性也令人满意，最大耐受剂量（MTD）为1125 mg·kg⁻¹。此外，甲萘啶的合成成本较咯萘啶降低了20-30%，预计甲萘啶/青蒿素类联合疗法的价格可能低于1.0美元/成人治疗。综上，甲萘啶是一种杀虫高效、起效迅速、长效作用的抗疟新结构，类药性质、药代动力学性质和安全性良好，且具有价格优势，可作为一种有希望的抗疟候选药物深入开展临床前评价。

该文刊发在《British Journal of Pharmacology》2020;177:5569–5579，DOI: 10.1111/bph.15268。王味思副研究员为第一作者，段李平研究员为通讯作者。

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